在康宁杰瑞KN046治疗胰腺癌的三期临床失败后，“攻克癌王”的市场呼声偃息旗鼓。现在，外洋一项大获乐成的临床，又引发了人们关于“攻克癌王”的遐想和做多热情。
7月15日晚，Revolution Medicines宣布泛RAS抑制剂RMC-6236的1b期临床起劲效果：RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无希望生涯期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）达近90%。
据悉，Revolution Medicines已经在准备开展PDAC患者二线疗法的全球性随机临床3期试验，以较量逐日一次的RMC-6236比照化疗在二线PDAC患者治疗的差别性。
数据宣布后，只管Revolution Medicines当日涨幅并不惊人，但未宣布该项数据前，这仅仅是一家只有三款早期临床管线的Biotech，市值就已经高达70亿美金（折合人民币约508.6亿）。
云云夸张的市值泛起，究竟是RAS赛道的赋能、Baker兄弟重仓加持，照旧公司自己手艺和管线所展现出的重大远景？这显然值得投资者深思。
Revolution Medicines管线
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仅仅从胰腺癌的数据泛起上，能看出Revolution Medicines真的有些工具。
KRAS抑制剂潜力与RVMD手艺战略的奇异性
据统计，全球约30%的癌症病例与RAS基因突变有关，其中KRAS细胞信号通路中的要害分子开关，其突变导致癌症占所有RAS突变的85%，在胰腺癌（90%）、结直肠癌（30～50%）、非小细胞肺癌（15～20%）等癌症中普遍保存。
KRAS最常见的突变位点是G12（占到所有突变位点的83%），主要突变类型有G12D（33%）、G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。
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KRAS抑制剂的辽阔潜力毋庸置疑，据DelveInsight的剖析，KRAS抑制剂2022年市场规模将抵达2.4亿美元，预计到2032可达100亿美元，CARG高达36%。
不过，现在KRAS抑制剂市场爆发也遇到一些障碍：
1）只管KRAS突变胰腺癌中更为常见，但受限于研发管线的突破，而使得非小细胞肺癌、结直肠癌被市场视为KRAS抑制剂的第一、二大顺应症市 ；
2）全球已获批的KRAS抑制剂Sotorasib和Adagasib均保存一定的瑕疵，一方面治疗缓解率均不凌驾30-40%、mPFS普遍在6个月左右（并非理想的疗效） ；另一方面，Sotorasib和Adagasib在商业化上市后销售希望均缺乏预期（两个方面是团结的，疗效非突破性且同类其他靶点竞品较多，导致潜在商业化缺乏预期）。
Revolution Medicines旗下RMC-6236管线在二线胰腺癌上的突破给了KRAS抑制剂一个喷发口，无论是胰腺癌患者大宗的未知足需求，照旧RMC-623潜在能够极大提升胰腺癌患者生涯期的疗效，都足以让其成为重磅药物。
这里就不得不提RMC-6236与现有KRAS抑制剂的差别。
差别于现有获批的KRAS G12C抑制剂仅针对一种特定的突变，RMC-6236是一款泛KRAS抑制剂，它对典范RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性，KRAS G12X称呼的由来也是云云（X = A、D、R、S或V），这意味着RMC-6236拥有更辽阔的效力和市场空间。
更奇异的，是Revolution Medicines三元复合物抑制剂平台。
该平台可以设计一种与CypA（亲环卵白A）团结的分子，与CypA团结后的二元复合物对RAS（ON）卵白有着高亲和力，最终与差别的RAS（ON）卵白团结成三元复合物，阻断了KRAS与其下游信号因子之间的相互作用，抵达抑制肿瘤的目的（RAS卵白是二元分子开关，划分有“ON”、“OFF”两种状态，研究批注RAS（ON）是KRAS驱动的肿瘤爆发和肿瘤维持所必需的。）。
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胰腺癌的难题
Revolution Medicines这个手艺平台的特征，用RMC-6236的早期临床效果取得了很好的市场验证，这可能意味着公司有时机在更多的“不可成药靶点”上取得乐成。
显然，攻克“癌王”这种问题难度系数拉满，市场同样给予了Revolution Medicines馈赠。
公司质料指出，美国每年有6万的新发胰腺癌病例，其中92%具有RAS驱动突变，有85%患者是KRAS G12X突变。
更早的数据显示，2022年全球胰腺癌发病人数约凌驾50万，胰腺癌的发病率和殒命率呈逐年上升趋势。同时，胰腺癌的治疗手段很是有限（主要以化疗为主），缺乏有用的靶向或免疫疗法。
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现在，胰腺癌的一线治疗计划是NALIRIFOX计划（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂），中位OS、中位PFS划分为11.9个月、7.4个月。
一线治疗一经履历过迭代（从双联计划到NALIRIFOX），但接受化疗后二线及以上患者的有用治疗计划很是紧缺，二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有用率，PFS为2-3.5个月。
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从上述比照，不难看出RMC-6236对二线胰腺癌治疗的“革命性”突破：
1）鉴于凌驾90%胰腺癌患者具有RAS基因驱动突变，RMC-6236可笼罩绝大大都KRAS G12突变亚型，治疗规模不受局限 ；
2）尚不思量差别试验ORR的差别性，比照二线标准疗法，RMC-6236单药显著提升了患者的PFS，其mPFS甚至逾越了已往大部分试验的患者总生涯期 ；
3）RMC-6236的清静性可控，并未有患者由于不良反应而退出临床，试验三级及以上不良反应事务率约22%，最经常爆发的事务为皮疹。
值得注重的是，RMC-6236一期试验的优异数据并不是小样自己群得出的，其胰腺癌入组人群高达171人，这也是为何公司经与FDA相同后直接着手准备三期临床的缘故原由，RMC-6236可以说是现在二线治疗胰腺癌潜在的最优解管线之一。
海内药企一直提倡攻击
泛KRAS抑制剂，海内Biotech的进度显然是落伍外洋一截。
针对KRAS靶向疗法，海内临床在研管线险些“清一色”扎堆KRAS G12C，但该驱动突变仅在2%的胰腺癌中泛起，险些很少在研管线开胰腺癌临床 ；另外，最先有零星的KRAS G12D管线进入临床（最高状态为恒瑞医药处于临床一期的HRS-4642），KRAS G12D是胰腺癌中最常见的KRAS基因突变，约占41%。
由于KRAS G12D尚未有国产分子的临床数据宣布，最备受关注的胰腺癌探索管线是加科思的格来雷塞。2024初，加科思宣布了格来雷塞最新I/II期数据：二线及以后的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，接受格来雷塞治疗组的ORR为41.9%，DCR为93.5%，mPFS为5.6个月，mOS为10.7个月。
只管格来雷塞数据比照现有二线治疗标准很是精彩，胰腺癌患者中KRAS G12C突变较少，以是相关治疗药物在胰腺癌市场潜力较为受限，但更强盛的国产分子正在兑现，ADC、双抗都在起劲突围。
信达生物围绕CLDN18.2靶点结构的ADC管线IBI-343和双抗（IBI-389）在早期数据中展现出了精彩的潜力。
IBI343在接受至少一线治疗胰腺癌患者的一期数据显示：10位CLDN18.2高表达（IHC检测≥60%）接受IBI343治疗的胰腺癌患者中，ORR抵达40%，DCR高达90% ；
IBI389一期临床数据显示：在27例接受治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌患者中，ORR为29.6%，确诊客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR为70.4%。
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乐普生物的TF ADC管线MRG004A，在胰腺癌同样也具备较好的成药潜力。
MRG004A在ASCO大会最新宣布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳固（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。其中，5名患者为TF高表达（TF≥50%），包括4名患者抵达PR、1名患者SD。
无论是信达生物照旧乐普生物管线的早期数据，我们都看到了现有二线胰腺癌临床获益获得极大提升的曙光，这将有助于延伸该疾病领域患者的总生涯期和预后，扩充治疗药物的市场空间。
同时，和黄医药的呋喹替尼、科济药业的CT031等更多国产临床阶段分子也正在起劲。
结语：泛RAS抑制剂的远景辽阔，海内Biotech们虽然没有跟上这条蹊径，但依旧有时机随着这条线举行后续研发。反过来在ADC、双抗领域，海内Biotech通过差别消化道癌症靶点的探索，在胰腺癌的结构上取得了先机，期待后续更多临床数据。
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